Paclitaxel CAS:33069-62-4
Mekanisme Aksi: Agen terapeutik ini secara spesifik menempel pada mikrotubulus yang telah terakit, meningkatkan stabilitasnya sehingga mengganggu proses pembelahan sel normal.
Efikasi Onkologi: Terbukti secara klinis efektif melawan berbagai jenis kanker, termasuk kanker ovarium, payudara, paru-paru non-sel kecil, kolorektal, dan tumor padat lainnya.
Gangguan Siklus Sel: Memicu penghentian siklus sel secara tepat selama mitosis, sehingga menekan proliferasi sel ganas dan pertumbuhan tumor.
Bukti Klinis: Digunakan secara luas dalam regimen pengobatan kanker stadium lanjut, dengan data efikasi yang kuat didukung oleh uji klinis Fase II dan Fase III.
Tinjauan Produk
Paclitaxel adalah senyawa diterpenoid yang awalnya diekstraksi dari kulit kayu Taxus brevifolia (pinus Pasifik). Sebagai anggota representatif dari agen antineoplastik taksan, obat ini telah menjadi salah satu obat kemoterapi yang paling bernilai secara klinis dan paling banyak digunakan dalam onkologi kontemporer.
Obat ini memiliki rumus molekul C₄₇H₅₁NO₁₄, nomor registrasi CAS 33069-62-4, dan berat molekul 853,9 g/mol. Paclitaxel tampak sebagai bubuk kristal putih hingga putih pudar dengan lipofilisitas tinggi dan kelarutan dalam air yang rendah.
Sebagai komponen inti dari rejimen kemoterapi utama, paclitaxel banyak digunakan dalam pengobatan berbagai tumor padat dan telah dimasukkan dalam Daftar Obat Esensial WHO.
2. Fitur Utama
Aksi Stabilisasi Mikrotubulus yang Khas:Berbeda dengan obat antimitotik tradisional yang menekan pembentukan mikrotubulus, paclitaxel secara aktif mendorong polimerisasi mikrotubulus dan meningkatkan stabilitas struktural, sehingga menghalangi keseimbangan dinamis yang diperlukan untuk mitosis.
Spektrum Antitumor yang Luas:Menunjukkan efek penghambatan yang signifikan terhadap kanker ovarium, kanker payudara, kanker paru-paru, dan sarkoma Kaposi terkait AIDS, serta menunjukkan potensi terapi terhadap banyak tumor ganas lainnya.
Intervensi Siklus Sel pada Berbagai Tahap:Agen ini terutama menghentikan proliferasi sel pada fase G2 akhir dan M; sementara itu, juga dapat mengganggu sel interfase dengan menghancurkan hubungan antara nukleus dan sitoskeleton.
Induksi Berbagai Jalur Kematian Sel:Paclitaxel dapat mengaktifkan beberapa mekanisme kematian sel terprogram termasuk apoptosis, piroptosis, ferroptosis, dan nekroptosis, yang secara kolektif meningkatkan efek antitumornya.
Nilai Klinis yang Terbukti:Didukung oleh aplikasi klinis jangka panjang dan penelitian yang luas, rejimen dosis, profil keamanan, dan strategi terapi kombinasinya telah sepenuhnya ditetapkan dan distandarisasi.
Bentuk Sediaan yang Beragam: Selain sediaan berbasis Cremophor EL klasik, formulasi canggih seperti paklitaksel terikat albumin (Abraxane®) telah dikembangkan untuk mengurangi reaksi merugikan terkait pelarut.
Aplikasi yang Diperluas dalam Perangkat Intervensi: Di luar bidang terapi kanker, balon dan stent yang dilapisi paklitaksel banyak digunakan dalam pengobatan penyakit arteri perifer (PAD) untuk menghambat restenosis vaskular.
3. Spesifikasi Teknis dengan Penjelasan
| Parameter | Nilai/Spesifikasi Khas | Deskripsi & Signifikansi |
|---|---|---|
| Nomor CAS | 33069-62-4 | Pengidentifikasi kimia universal |
| Rumus Molekul | C₄₇H₅₁NO₁₄ | Struktur diterpenoid kompleks dengan sistem cincin taksana |
| Berat Molekul | 853,9 g/mol | Digunakan untuk perhitungan stoikiometri dan formulasi |
| Penampilan | Serbuk kristal putih hingga putih pucat | Indikator kualitas visual |
| Titik lebur | 213-216°C (terurai) | Konstanta fisik karakteristik |
| Kelarutan | Air: Praktis tidak larut Etanol: Larut Pelarut organik: Larut dalam DMSO,metanol anhidrat, asetonitril |
Lipofilisitas tinggi memerlukan agen pelarut (Cremophor EL) atau formulasi canggih |
| Koefisien Partisi (log P) | 3.0 | Lipofilisitas tinggi mempengaruhi distribusi dan pengikatan protein |
| Pengikatan Protein | 89% | Terikat secara luas pada protein plasma |
| Metabolisme | Hepar melalui CYP2C8 dan CYP3A4 | Jalur utama eliminasi; potensi interaksi obat-obat |
| Waktu Paruh | 9,9 jam (infus 3 jam) | Farmakokinetik nonlinier; tergantung dosis dan jadwal |
| Eliminasi | 71% feses (120 jam, 5% tidak berubah) 1,3-12,7% urin sebagai obat yang tidak berubah |
Ekskresi terutama melalui empedu |
| Menembus Sawar Darah-Otak | TIDAK | Penetrasi SSP terbatas |
4. Aplikasi
Indikasi Onkologi
Indikasi Terapi Berlisensi Inti
Kanker Ovarium:Digunakan sebagai pilihan lini pertama yang dikombinasikan dengan cisplatin untuk karsinoma ovarium lanjut, dan juga diterapkan sebagai intervensi lini kedua untuk lesi metastasis.
Kanker Payudara:Digunakan sebagai terapi adjuvan untuk kanker payudara dengan kelenjar getah bening positif setelah regimen berbasis doksorubisin; juga digunakan untuk kasus metastasis yang tidak responsif terhadap kemoterapi kombinasi atau yang kambuh dalam waktu enam bulan setelah pengobatan adjuvan.
Kanker Paru-Paru Non-Sel Kecil (NSCLC): Diberikan dalam kombinasi dengan cisplatin sebagai terapi lini pertama untuk pasien yang tidak cocok untuk reseksi bedah radikal atau radioterapi.
Sarkoma Kaposi Terkait AIDS:Direkomendasikan sebagai pilihan terapi lini kedua.
Aplikasi di Luar Indikasi dan yang Didukung Pedoman
Kardiologi Intervensi dan Bedah Vaskular
Stent yang mengeluarkan Paclitaxel memungkinkan pelepasan obat yang terus-menerus dan stabil, yang membantu mempertahankan patensi arteri jangka panjang setelah prosedur pemasangan stent.
5. Perbandingan Formulasi & Produk
| Parameter | Paclitaxel Konvensional | Paclitaxel Terikat Albumin (Abraxane®) |
|---|---|---|
| Formulasi | Cremophor EL (minyak jarak terpolietoksilasi) + etanol | Nanopartikel terikat albumin |
| Konsentrasi | 6 mg/mL | Serbuk beku kering untuk rekonstitusi |
| Pemberian | Infus IV selama 1-24 jam dengan filter inline | Infus IV selama 30 menit, tanpa filter |
| Premedikasi | Diperlukan:Dexamethasone+ antihistamin + antagonis H2 untuk mencegah hipersensitivitas | Tidak diperlukan untuk pencegahan hipersensitivitas |
| Dosis | 135-175 mg/m² setiap 3 minggu; rejimen mingguan tersedia | 260 mg/m² setiap 3 minggu (payudara); 100 mg/m² mingguan (NSCLC, pankreas) |
| Keuntungan Utama | Pengalaman klinis selama puluhan tahun, karakteristik yang baik | Menghilangkan toksisitas terkait Cremophol, dosis toleransi lebih tinggi, tanpa premedikasi |
| Indikasi Utama | Ovarium, payudara, NSCLC, sarkoma Kaposi | Kanker Payudara, NSCLC, adenokarsinoma pankreas |
6. Panduan Dosis & Administrasi
Regimen Dosis Standar
| Indikasi | Regimen | Jadwal Dosis |
|---|---|---|
| Kanker Ovarium | 135-175 mg/m² IV | Setiap 3 minggu (dengan cisplatin) |
| Kanker Payudara | 175 mg/m² IV | Setiap 3 minggu |
| KPKBSK | 135 mg/m² IV | Setiap 3 minggu (dengan cisplatin) |
| Sarkoma Kaposi | 135 mg/m² IV | Setiap 3 minggu; atau 100 mg/m² setiap 2 minggu |
| Regimen Mingguan | 80-100 mg/m² IV | Mingguan (berbagai tumor padat) |
Persyaratan Premedikasi
Premedikasi Regimen Standar 3 Minggu:
Dexamethasone 20 mg PO 12 dan 6 jam sebelumnya ATAU 20 mg IV 30 menit sebelumnya
Diphenhydramine 25-50 mg IV/PO 30-60 menit sebelumnya
Ranitidine 50 mg IV atau Famotidine 20 mg IV 30-60 menit sebelumnya
Regimen Mingguan Premeds (30-60 menit sebelumnya):
Dexamethasone 10 mg IV
Diphenhydramine 25-50 mg IV/PO
Ranitidine 50 mg IV atau Famotidine 20 mg IV
Penyesuaian Dosis untuk Toksisitas
| Toksisitas | Tindakan yang Direkomendasikan |
|---|---|
| Neutropenia demam | Kurangi dosis sebesar 20% |
| Neutropenia Grade 4 (≥5-7 hari) | Kurangi dosis sebesar 20% |
| Trombositopenia Grade 4 | Kurangi dosis sebesar 20% |
| Neurotoksisitas Grade 3 | Kurangi dosis sebesar 20% |
| Neurotoksisitas Grade 4 | Hentikan |
| Edema makula sistoid (setiap grade) | Hentikan |
Persyaratan Pemberian
Pengenceran: Harus diencerkan sebelum infus IV
Penyaringan: Berikan melalui filter inline ≤0,22 μm
Urutan: Jika dikombinasikan dengan senyawa platinum, berikan paclitaxel terlebih dahulu
Stabilitas Larutan Infus: 27 jam pada suhu ruangan (25°C) di bawah pencahayaan lingkungan
Penyimpanan: Simpan vial dalam kemasan asli pada suhu 15-30°C, terlindung dari cahaya
7. Profil Keamanan & Tolerabilitas
Kontraindikasi
Hipersensitivitas berat terhadap paclitaxel atau minyak jarak terpolietoksilasi (Cremophor EL)
Jumlah neutrofil awal < 1.500 sel/mm³ (tumor padat)
Jumlah neutrofil awal < 1.000 sel/mm³ (sarkoma Kaposi terkait AIDS)
Kehamilan (Kategori D)
Efek Samping yang Paling Umum
| Efek Samping | Insidensi | Karakteristik |
|---|---|---|
| Alopesia | 93% | Jarang permanen |
| Neuropati Perifer | 64% (berat 4%) | Terkait dosis dan kumulatif; muncul sebagai mati rasa, kesemutan, nyeri terbakar pada distribusi sarung tangan dan kaus kaki; biasanya membaik/hilang berbulan-bulan setelah pengobatan |
| Nyeri Muskuloskeletal | 54% (berat 12%) | Muncul 2-3 hari setelah pemberian, sembuh dalam beberapa hari; NSAID efektif |
| Mual/Muntah | 44% | Potensi emetogenik rendah |
| Hipersensitivitas | 40% (parah 1%) | Terjadi pada kursus awal, dalam satu jam pertama infus; dicegah dengan premedikasi |
| Diare | 25% | Mungkin parah |
| Edema | 21% | |
| Kelelahan | 17% | |
| Mielosupresi | Neutropenia derajat 4 27% | Dosis dan tergantung jadwal; tidak kumulatif |
Kejadian Merugikan Serius [kutipan]
| Kejadian | Catatan |
|---|---|
| Anafilaksis | 2% pasien; dapat berakibat fatal |
| Kardiovaskular | Hipotensi (11%), aritmia (3%), bradikardia (biasanya tanpa gejala) |
| Neuropati Perifer | Dapat membatasi dosis; gejala ringan biasanya reversibel |
| Edema Makula Kistoid | Jarang; reversibel setelah penghentian |
| Pneumonitis Interstisial | Jarang |
| Efek Radiasi Ulang | Cedera radiasi yang diperparah pada jaringan; dapat terjadi berminggu-minggu hingga berbulan-bulan setelah radiasi |
Populasi Khusus
Pasien HIV: Toksisitas dapat lebih parah, terutama neutropenia demam dan infeksi
Paparan Antrasiklin Sebelumnya: Risiko gagal jantung kongestif (termasuk penurunan LVEF) dilaporkan
8. Status Regulasi & Persetujuan
Persetujuan Regulasi Global
| Wilayah/Negara | Indikasi yang Disetujui | Pengidentifikasi |
|---|---|---|
| Amerika Serikat (FDA) | Ovarian, payudara, NSCLC, sarkoma Kaposi | NDA 020262 |
| Uni Eropa (EMA) | Ovarium, payudara, NSCLC, sarkoma Kaposi | EMEA/H/C/000259 |
| Arab Saudi (SFDA) | Ovarian, payudara, NSCLC, sarkoma Kaposi | Paclitaxel Kabi, 6 mg/mL |
| Taiwan | Ovarian, payudara, NSCLC, sarkoma Kaposi | BB21157221 (Taxol®) |
| Jepang (PMDA) | Beberapa tumor padat |
Catatan Regulasi Utama
Aplikasi Alat Kesehatan：
Balon dan stent berlapis Paclitaxel yang digunakan dalam penanganan penyakit arteri perifer (PAD) diklasifikasikan dan diatur sebagai alat kesehatan. Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) telah melakukan evaluasi komprehensif terhadap data keamanan terkait dan menyimpulkan bahwa bukti yang ada tidak menunjukkan peningkatan risiko kematian yang terkait dengan alat-alat ini.
Pengawasan Keamanan Pasca-Pemasaran：
Pada tahun 2019, meta-analisis yang dilakukan oleh FDA awalnya mengidentifikasi sinyal potensial keterlambatan kematian yang terkait dengan perangkat berlapis paclitaxel. Namun, studi tindak lanjut jangka panjang selanjutnya—termasuk uji coba SWEDEPAD, uji coba VOYAGER PAD, dan meta-analisis terbaru dari uji coba terkontrol secara acak (RCT)—gagal memverifikasi risiko ini. FDA terus menyarankan pemantauan klinis standar untuk pasien dan komunikasi yang komprehensif mengenai manfaat dan risiko sebelum pengobatan.
9. Interaksi Obat
Interaksi Metabolik Utama
| Kelas Obat/Agen | Memengaruhi | Implikasi Klinis |
|---|---|---|
| Inhibitor CYP2C8 (gemfibrozil, dll.) | Dapat meningkatkan paparan paclitaxel | Pantau peningkatan toksisitas |
| Inhibitor CYP3A4 (ketoconazole, erythromycin, dll.) | Dapat meningkatkan paparan paclitaxel | Pantau peningkatan toksisitas |
| Induser CYP2C8/3A4 (rifampin, carbamazepine, dll.) | Dapat mengurangi paparan paclitaxel | Potensi penurunan efektivitas |
Interaksi yang Bergantung pada Urutan
Cisplatin/Karboplatin: Berikan paklitaksel terlebih dahulu untuk meminimalkan mielosupresi
Doksorubisin: Berikan paklitaksel setelah doksorubisin untuk menghindari penurunan pembersihan doksorubisin
10. Pengiriman, Sertifikasi & Layanan
Informasi Rantai Pasok
Sumber API: Banyak produsen berkualitas di seluruh dunia
Produk Jadi: Tersedia dalam vial 30 mg/5 mL, 100 mg/16,7 mL, 300 mg/50 mL (konvensional); bubuk beku-kering untuk formulasi terikat albumin
Persyaratan Penyimpanan: 15-30°C, lindungi dari cahaya
Masa Simpan: Biasanya 24-36 bulan dalam penyimpanan yang tepat
Sertifikasi Mutu
Sertifikat Analisis (COA) disertakan dengan setiap batch
Lembar Data Keselamatan (SDS) tersedia dalam berbagai bahasa
Dokumen Spesifikasi Produk (PS) yang mendokumentasikan kemurnian, identitas, dan kekuatan
Sertifikat Asal (COO) tersedia berdasarkan permintaan
Dokumentasi Regulasi Tersedia
Akses File Induk Obat (DMF) untuk produsen farmasi
Dokumentasi kepatuhan GMP
Pernyataan kepatuhan REACH/TSCA
Dokumentasi ekspor untuk pengiriman internasional
